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腎疾患病態解明グループ

京都大学生命科学系キャリアパス形成ユニット
腎臓病病態解明グループ　柳田研究室

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新着情報

2011年9月13日

先日JCIにacceptされた研究発表に関して、朝日放送・KBS京都で報道、産経新聞、京都新聞、日刊工業新聞に掲載、WEBにて日刊工業新聞、産経ニュース、産経関西でUPされました。

2011年7月28日

JCIにacceptされました。

"Disfunction of fibroblasts of extra-renal origin underlies renal fibrosis and renal anemia in mice"
Nariaki Asada, Masayuki Takase, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Misako Asada, Norio Suzuki, Ken-ichi Yamamura, Narihito Nagoshi, Shinsuke Shibata, Tata Nageswara Rao, Hans Joerg Fehling, Atsushi Fukatsu, Naoko Minegishi, Toru Kita, Takeshi Kimura, Hideyuki Okano, Masayuki Yamamoto, and Motoko Yanagita」

2011年9月11日

柳田素子がRU11シンポジウム「東日本大震災:大学の責務と貢献を考える」で講演

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所属者

所属者の写真
  • 柳田　素子（グループリーダー）
  • 遠藤　知美（研究生）
  • 富田　真弓（医員）
  • 高瀬　昌幸（大学院生）
  • 佐藤　有紀（大学院生）
  • 高折　光司（大学院生）
  • 中村　仁 （大学院生）
  • 浅田三咲子（大学院生）
  • 小口綾貴子（大学生）
  • 山田　龍 （大学生）
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研究内容

腎臓は他の臓器と比べてわかっていないことがとても多い。だからこそ、面白い。

私達のラボでは下の４つの研究課題を目標にしています。

１　増悪因子の同定と、それを標的とした治療薬の開発

２　腎臓病に共通する合併症である線維化と腎性貧血の仕組みの解明

３　腎臓の再生力の検証と、それを引き出す治療法の開発

４　腎臓病の素因決定メカニズムの解明

柳田研究室の取り組み

 

 

研究課題１：腎臓病の進展増悪因子を同定し、それを標的とした治療法を探る

腎臓におけるこの１０年のもっとも大きいパラダイムシフトは何かということには諸説あると思いますが、「１型糖尿病患者さんに膵島移植をすると、糖尿病性腎症が回復した（NEJM1999）」という論文は画期的でした。
これは、腎臓病は増悪因子を取り除くことで治りうるということを示しています。
私達はこれまで、Gas6とUSAG-1という二つの腎臓病の増悪因子を同定し、それを標的とした治療法の可能性について示してきました。

私達が同定した腎障害増悪因子USAG-1についてご紹介します

近年、腎疾患モデルにBMP-7(Bone Morphogenetic Protein)を投与すると障害尿細管が修復され腎機能が回復することが報告されました。これは腎不全からの回復という点で画期的ですが、他臓器への広範な副作用が問題です。 私たちは新規BMP拮抗分子USAG-1を発見し、USAG-1が腎臓の遠位尿細管特異的に発現していることを見いだしました（図１：Yanagita M et al. BBRC 2004）。

Yanagita M et al. BBRC 2004 さらにUSAG-1ノックアウトマウス（以下USAG-1 KO）を作成し、KO が野生型（WT）に比して尿細管障害に抵抗性であることを見いだしました（図２：Yanagita M et al. J Clin Invest 2006）。
Yanagita M et al. JCI 2006 USAG-1 KOではBMPシグナルが増強しており、KOにBMP-7の中和抗体を投与すると腎障害抵抗性が消失することから、USAG-1 KOの腎障害抵抗性はBMPシグナルの増強を介したものであると考えられました。
以上の結果よりUSAG-1の中和抗体やUSAG-1とBMP-7 の結合阻害剤には腎疾患治療薬としての可能性があると考えられます（図３：Tanaka M, Yanagita M et al Kidney Int 2006）。USAG-1の発現が腎臓特異的であるため、このような薬剤はBMP-7自体のよりも副作用が少ないと予想されます。さらに、USAG-1が糸球体障害から腎不全を来す腎疾患であるAlport症候群のモデルマウスにおいても、その病態を進展させていることを見いだしました（Tanaka M, Yanagita M et al. J Clin Invest 2010）。この結果からこのような薬剤は糸球体障害にも有効であると期待されます。
Yanagita M et al Kidney Int 2006一方、マウス腎障害モデルにおいて、経過中の腎USAG-1発現が多いほど、将来の腎機能が悪いことを証明しました（図４：Tanaka M et al. Kidney Int 2008）。
Tanaka M et al. Kidney Int in press つまりUSAG-1は腎予後マーカーとして有望だと言えます。USAG-1はその発現が腎臓に特異的であること、発現量が多く、変動幅が大きいことなど、よいバイオマーカーとしての要件を備えています。

 

研究課題２：慢性腎臓病に共通する合併症である腎臓の線維化と腎性貧血のメカニズムの解明

慢性腎臓病は爆発的に増加し続けており、国民の健康や国家経済に大きなインパクトを与えています。本研究では、慢性腎臓病の二大合併症である「腎臓の線維化」と「腎性貧血」が発生段階に腎臓に移入した１種類の細胞の機能不全によって起こること、その細胞を制御することによって、この２つの病態の治療が可能になることを示したものです。

慢性腎臓病が進行すると、その原因疾患によらず腎臓の「線維化」を来たし、線維化とともに回復や再生は困難になります。腎の線維化に関する知見は他臓器と比べて不十分であり、線維化の際に増殖し、細胞外マトリックスを産生するaSMA陽性myofibroblast（以後「悪玉線維芽細胞」）の由来についても未だ一定した見解がありません。

一方で、腎臓は、赤血球産生に必須のホルモン、エリスロポエチン（EPO）を産生分泌する内分泌器官でもありますが、慢性腎臓病が進行するとEPOが腎臓で十分に産生されなくなり、重篤な貧血（腎性貧血）を来します。慢性腎臓病患者さんは腎性貧血治療のために遺伝子組み換えEPOを定期的に投与し続ける必要があり、その医療費だけでも年間８００億円を越えています。EPO産生細胞は腎臓の間質に存在すると言われていますが、その単離にはまだ世界で誰も成功しておらず、その性質には不明な点が多く残されています。慢性腎臓病でなぜEPO分泌が不十分になり、腎性貧血を来すのかについても定説はありません。

私達は、①健康な腎臓に存在する線維芽細胞のほぼ全てが発生段階に腎臓に移入する１種類の細胞由来であること、②この線維芽細胞こそが、健康な腎臓におけるEPO産生細胞であると同時に、③腎臓病では悪玉細胞に形質転換して線維化を担う細胞であることを見いだしました。我々はさらに、④同細胞が「悪玉」細胞化する過程でEPO産生能が低下することが腎性貧血の原因であること、⑤低下したEPO産生能は少量dexamethasoneやneurotrophinによって回復可能であることを見いだしました。さらに⑥エストロゲン受容体調節薬であるタモキシフェンを投与することによって、腎性貧血だけでなく、線維化をも回復させることが可能であることを見いだしました。

本研究は、胎生期に腎臓に移入する１種類の細胞の機能不全が腎臓の線維化および腎性貧血の原因であることを証明したものです。同細胞を制御するような治療法は、腎性貧血と腎の線維化という二つの病態を治療することが可能だと期待されます (J Clin Invest in press)。   

（図）研究課題２

 

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発表論文

  1. Nariaki Asada, masayuki Takase, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Misako Asada, Norio Suzuki, Ken-ichi Yamamura, Narihito Nagoshi, Shinsuke Shibata, Tata Nageswara Rao, Hans Joerg Fehling, Atsushi Fukatsu, Naoko Minegishi, Toru Kita, Takeshi Kimura, Hideyuki Okano, Masayuki Yamamoto, Motoko Yanagita. Dysfunction of fibroblasts of extra-renal origin underlies renal fibrosis and renal anemia in mice.  J Clin Invest in press.
  2. Mari Takana, Misako Asada, Atsuko Y. Higashi, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Mayumi Tomita, Sachiko Yamada, Nariaki Asada, Masayuki Takase, Tomohiko Okuda, Hiroshi Kawachi, Aris N. Economides, Elizabeth Robertson, Satoryu Takahashi,  Takeshi Sakurai, Roel Goldsmeging, Eri Muso, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Motoko Yanagita. Loss of the BMP antagonist, USAG-1 ameliorates disease in a mouse model of progressive hereditary kidney disease Alport syndrome. J Clin Invest 120(3):768-77, 2010.
  3. Motoko Yanagita BMP antagonists in kidney diseases Curr Opin Invest Drugs 11(3):315-22, 2010.
  4. Atsuko Y. Higashi, Tomokatsu Ikawa, Masamichi Muramatsu, Aris N. Economides, Akira Niwa, Tomohiko Okuda, Andrew J. Murphy, Jose Rojas, Toshio Heike, Tatsutoshi Nakahata, Hiroshi Kawamoto, Toru Kita, Motoko Yanagita. Direct Hematological toxicity and illegitimate chromosomal recombination caused by the systemic activation of CreERT2. Journal of Immunology 182(9):5633-40, 2009. 
  5. Kentaro Suzuki, Aris Econimides, Motoko Yanagita, Daniel Graf, Gen Yamada. New horizens at the caudal embryos. Curr Opin Genet Dev 19(5):491-6, 2009.
  6. Motoko Yanagita. BMP modulators regulate the functon of BMP during body patterning and disease progression. Biofactors 35(2):113-9, 2009.
  7. Mari Tanaka, Shuichiro Endo, Tomohiko Okuda, Aris N. Economides, David M. Valenzuela, Andrew J. Murphy, Elizabeth Robertson, Takeshi Sakurai, Atsushi Fukatsu, George D. Yancopoulos, Toru Kita, Motoko Yanagita Expression of BMP-7 and USAG-1 (a BMP antagonist) in kidney development and injury. Kidney Int. 73(2):181-91, 2008.
  8. Murashima-Suginami A, Takahashi K, Kawabata T, Sakata T, Tsukamoto H, Sugai M, Yanagita M, Shimizu A, Sakurai T, Slavkin HC, Bessho K.
    Rudiment incisors survive and erupt as supernumerary teeth as a result of USAG-1 abrogation.
    Biochem Biophys Res Commun. 2007 Aug 3;359(3):549-55.
  9. Motoko Yanagita, Shuichiro Endo, Katsu Takahashi, Tomohiko Okuda, Fumihiro Sugiyama, Satoshi Kunita, Satoru Takahashi, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Takeshi Sakurai
    USAG-1, a novel BMP antagonist abundantly expressed in the kidney, accelerates kidney injuries.
    J Clin Invest. 116: 70-9, 2006.
  10. Motoko Yanagita
    Modulator of bone morphogenetic protein activity in the progression of kidney diseases. Kidney Int. 70(6):989-93, 2006
  11. Motoko Yanagita
    BMP antagonists: their roles in development and involvement in pathophysiology Cytokine & Growth Factor Reviews 16:309-17, 2005.
  12. Kojiro Nagai, Takeshi Matsubara, Akira Mima, Eriko Sumi, Hiroshi Kanamori, Noriaki Iehara, Atsushi Fukatsu, Motoko Yanagita, Toru Nakano, Yoshikazu Ishimoto, Toru Kita, Toshio Doi, Hidenori Arai
    Gas6 induces Akt/mTOR-mediated mesangial hypertrophy in diabetic nephropathy. Kidney Int. 68:552-61, 2005.
  13. Motoko Yanagita.
    The role of the vitamin K-dependent growth factor Gas6 in glomerular pathophysiology. Curr Opin Nephrol Hypertens.13: 465-70, 2004.
  14. Motoko Yanagita, Masako Oka, Tetsuro Watabe, Haruhisa Iguchi, Atsushi Niida, Satoru Takahashi, Tetsu Akiyama, Kohei Miyazono, Masashi Yanagisawa, Takeshi Sakurai
    USAG-1: a bone morphogenetic protein antagonist abundantly expressed in the kidney. Biochem Biophys Res Commun. 316: 490-500, 2004.
  15. Kojiro Nagai, Hidenori Arai, Motoko Yanagita , Takeo Matsubara, Hirokazu Kanamori , Toru Nakano, Noriyuki Iehara, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, Toshio Doi. Growth Arrest-specific Gene 6 is involved in glomerular hypertrophy in the early stage of diabetic nephropathy. J Biol Chem. 278;18229-18234, 2003.
  16. Motoko Yanagita, Yoshikazu Ishimoto, Hidenori Arai, Kojiro Nagai, Tsuyoshi Ito, Toru Nakano, David Salant, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita
    Essential role of Gas6 for glomerular injury in nephrotoxic nephritis
    J Clin Invest. 110;239-46, 2002.
  17. Motoko Yanagita, Hidenori Arai, Toru Nakano, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Brian Varnum, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita
    Gas6 induces mesangial cell proliferation via latent transcription factor STAT3
    J Biol Chem. 276;42364-42369, 2001.
  18. Motoko Yanagita, Hidenori Arai, Kenji Ishii, Toru Nakano, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Brian Varnum, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, Toru Kita
    Gas6 regulates mesangial cell proliferation through Axl in experimental glomerulonephritis
    Am J Pathol. 158;1423-32, 2001.
  19. Motoko Yanagita, Kenji Ishii, Harunobu Ozaki, Hidenori Arai, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Toru Nakano, Toru Kita and Toshio Doi
    Mechanism of inhibitory effect of warfarin on mesangial cell proliferation
    J Am Soc Nephrol. 10;2503-9, 1999.
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出版物

  1. Takashi Yokoo and Motoko Yanagita, “Oxidative Stress and Hypoxia in Renal Disorders”edited by Kai-Uwe Eckardt and Toshio Miyata, published from The Human Press/Springer Science
  2. Motoko Yanagita, BMP antagonists and kidney. (book chapter) "Bone Morphogenetic Protein: From Local to Systemic Therapeutics", edited by Vukicevic Slobodan, PhD, and Kuber Sampath, PhD. Birkhauser, Springer Verlag, in press.
  3. Motoko Yanagita, Uterine Sensitization Associated Gene-1 (USAG-1): A Bone Morphogenetic Protein Antagonist in the Kidney. (book chapter), "TRANSFORMING GROWTH FACTOR-β IN CANCER THERAPY", edited by Sonia B. Jakowlew, PhD, Humana Press, in press
  1. 柳田素子　「尿細管性アシドーシスとその他の尿細管疾患」『今日の治療指針2012』　医学書院
  2. 柳田素子　「BMPとその調節因子USAG-1が織りなす腎障害進展のメカニズム」『CKDのサイエンス　基礎と臨床』　槇野 博史編　p１７８−８５、南山堂出版　２０１０
  3. 柳田素子　第４章「腎疾患」を編集、その中の第３項間質性腎炎（１）「薬剤性尿細管障害モデル（シスプラチン、葉酸）」p３２１−５を執筆　『モデル動物利用マニュアル　疾患モデルの作成と利用：循環器疾患』Life Science Information Center出版　２０１０年
  4. 柳田素子　「腎の組織修復：BMP-7調節因子に関する最近の知見」『Annual Review 2010 腎臓』 御手洗哲也ほか編　p３５—４２、中外医学社　２０１０年
  5. 柳田素子　  特集：腎疾患のNew Key Moleculeと治療の将来展望「BMPと腎障害：BMPとその調節因子が織りなす腎発生および腎障害進展のメカニズム」『腎と透析』　Vol.６６ No.２ p２６４−２６９、東京医学社　２００９年
  6. 柳田素子　内科学会雑誌
    医学と医療の最前線　第96巻　第10号印刷　2007年10月10日
    腎障害とBMP (Bone Morphogenetic Protein)
  7. 柳田素子　Annual Review腎臓２００６
    BMP-7と腎臓特異的BMP拮抗分子USAG-1
  8. 柳田素子　医学のあゆみ
    新規BMP antagonistであるUSAG-1(Uterine sensitization-associated gene-1)は腎不全治療薬のターゲットである
  9. 柳田素子　医学のあゆみ
    腎病変の発症進展に果たすGas6の役割
  10. 柳田素子　化学と生物
    USAG-1、BMP、そして腎不全治療薬の開発
  11. 柳田素子　「腎と透析」　これだけは知っておきたい分子腎臓学２００７
    BMP, Gas6の２項
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受賞歴

  • 柳田素子
  • 2009年　　Kidney Frontier優秀演題賞
  • 2008年　　日本内科学会奨励賞
  • 2008年　　宮崎サイエンスキャンプ　最優秀賞
  • 2007年　　CKD award 2007　最優秀賞
  • 2005年　　日本臨床分子医学会　学術奨励賞
  • 2004年　　日本血管生物医学会　Young Investigator Award
  • 2004年　　社団法人日本腎臓学会　腎臓学会財団賞　大島賞
  • 2002年　　財団法人成人血管病研究振興財団　岡本研究奨励賞
  • 2000,2001,2004年　分子腎臓研究会　最優秀研究賞
  • 2007年から国際腎臓学会のYoung Nephrologist Committee memberとして活動
  • 2009年から同学会のNexus Core Committee、2011年からEducational Committeeとして活動
  • 富田真弓
  • 2011年　World Congres of Nephrology Young Nephrologist Award 1st Prize
  • 2010年　第53回日本腎臓学会学術総会　優秀演題賞
  • 2010年　Kidney Frontier 2010　優秀賞

  • 遠藤知美
  • 2010年　International Society of Nephrology, Nexus Symposium, Young Investigator Award
  • 2010年　第53回日本腎臓学会学術総会　優秀演題賞
  • 2010年　宮崎サイエンスキャンプ優秀ポスター賞
  • 2009年　CKD award 2009奨励賞
  • 2009年　第10回腎不全病態治療研究会優秀賞

  • 田中麻理
  • 2008年　CKD award 2008優秀賞

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メンバー募集


やる気のある方、腎臓病学に興味がある方を募集しています。ご興味がある方は柳田までご一報ください。

（e-mailの場合、タイトルは、「腎疾患病態解明グループ　スタッフ募集について」と記載してください。尚、京都大学医学部附属病院のサーバーシステムの事情により、メール受信がブロックされる場合があります。）

 

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